癌症是一种基因组疾病，其特征是基因组不稳定，在肿瘤进展过程中积累了许多点突变和结构改变。
免疫系统在免疫监视中起着至关重要的作用，各种免疫细胞渗入到肿瘤微环境（TME）中，调节肿瘤发展。由自然杀伤细胞（NK）、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和吞噬细胞组成的先天性免疫细胞，通过直接杀死肿瘤细胞或触发适应性免疫反应来参与肿瘤的抑制。
适应性免疫则通过淋巴细胞发挥作用，包括B细胞和T细胞，其中B细胞在体液免疫反应中发挥主要作用，而T细胞参与的是细胞介导的免疫反应[1]。
有效的免疫反应可以根除癌细胞或损害其表型及功能。然而，癌细胞已经进化出多种机制以逃避免疫监视，致免疫细胞的效应功能受阻，抗肿瘤免疫反应失效。恶性肿瘤的传统治疗方式主要包括化疗、放疗、靶向治疗；而随着肿瘤免疫学的发展，免疫治疗和细胞治疗已逐步成为癌症的新的解决方式（图1）。
图1：癌症的主要治疗方式[1]
过继细胞疗法（ACT）和免疫检查点抑制剂（ICI）疗法等的成功，表明可以利用免疫细胞，特别是T细胞来清除肿瘤细胞。
T细胞的类型
依据T细胞的功能状态分类, 可将T细胞划分为初始T细胞（naive T cell）、效应T细胞（effector T cell）和记忆T细胞（memory T cell）。
初始T细胞
没有接受过抗原刺激的T细胞称为初始T细胞，可以对自身主要组织相容性复合体(MHC)提呈的多种不同抗原作出反应。
效应T细胞
由初始T细胞经抗原刺激后增殖分化而形成的具有免疫效应的T细胞称为效应T细胞。效应T细胞的存活时间较短，在完成清除宿主细胞的效应功能后，效应T细胞经历一段收缩期，大部分的特异性效应T细胞会发生细胞凋亡而死亡[2]。
记忆T细胞
记忆T细胞的存活时间较长，在正常情况下，它们以静息态存在于机体中，处于一种稳定的多能状态。当再次遇到同种抗原的刺激时，记忆T细胞能够快速增殖并分化为效应T细胞，执行效应功能（图2）。
图2：T细胞反应[2]
对于免疫系统来说，记住暴露的抗原并在受到相同抗原的刺激时迅速做出更强的反应是至关重要的，这被称为免疫记忆，可以持续几十年甚至一生[3]。
记忆T细胞根据其功能和表型被传统地分为两类：中央记忆T（TCM）细胞和效应记忆T（TEM）细胞，其在免疫学中的作用是感染机制研究、疫苗研究以及肿瘤免疫治疗的基础。
TSCM的抗肿瘤作用机制
2005年，在一项小鼠移植物抗宿主病（GVHD）研究中，首次观察到一组具有超强增殖和分化能力的特殊记忆T细胞亚群。研究人员将其命名为“干细胞样记忆T细胞”（TSCM），他们的研究结果证实，TSCM能够维持GVHD，重建记忆T细胞和效应T细胞所有亚群，同时，通过自我更新，可以保持自己的细胞池规模[4]。这使得人们对记忆T细胞发育机制以及T细胞对肿瘤细胞应答的维持有了进一步认识。
研究证实，抗原启动后，初始T细胞逐渐分化为不同的记忆T细胞亚群，最终分化为终末分化效应T细胞。T细胞亚群是由指示的表面标记物的组合表达来区分的。后续的研究表明，TSCM是由处于静止状态的初始T细胞受到抗原激活后发展而来，T细胞的分化模型为：初始T细胞→TSCM→TCM→TEM（图3）。随着初始T细胞逐渐分化为终末分化效应T细胞，它们会失去或获得特定的功能和代谢属性。
图3：人T细胞分化的层次模型[5]
有研究表明，通过将间皮素特异性CD8+ TSCM、TCM或TEM细胞与间皮素特异性CD4+ T细胞转移到携带表达荧光素酶的M108间皮瘤的高度免疫缺陷小鼠中，CD8+ TSCM细胞具有增强的抗肿瘤活性，并且治疗效果优于传统的TCM和TEM细胞[6]。与TCM和TEM细胞相比，转移TSCM细胞产生了更有效的抗肿瘤效果，表现为TSCM细胞能够导致更加持续的肿瘤生长减少，最终转化为黑色素瘤小鼠在接受治疗后的总体存活率（OS）显著提高[7]。
另有临床研究证实，在向患者回输TSCM后，能够观察到对急性髓系白血病、非小细胞肺癌和肾细胞癌等不同癌症的强烈细胞毒性和细胞因子反应。使用TWS119或雷帕霉素生成的CAR-TSCM对人类B细胞恶性肿瘤和急性淋巴细胞白血病的治疗作用优于传统的CAR-T[8,9]。最近的研究发现，通过整合位点分析，可以研究患者中不同类型CAR-T细胞的命运，并观察到TSCM在早期抗白血病反应和晚期免疫监视中发挥核心作用[10]。
综上可知，基于自然发生和基因工程的肿瘤反应性T淋巴细胞转移的临床试验越来越成功，ACT正逐渐成为晚期癌症患者的治疗选择。
与完全分化的效应T细胞相比，分化程度较低的T细胞具有更好的抗肿瘤效果，因为它们的扩增能力和在体内的长期持久性增强。TSCM是目前已知的在循环血液中和TME中分化程度最低的记忆T细胞，极长的寿命、强大的增殖潜力和重建多种T细胞亚群的能力使TSCM细胞成为ACT使用的理想细胞群。不管是TME还是其他炎症环境中，TSCM都会在免疫治疗期间或疫苗接种后的癌细胞或病原体控制中发挥重要作用。
参考文献:
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