近年来，国内细胞治疗产业发展迅速，除了主流的CAR-T细胞疗法外，TILs疗法也广受关注。TILs疗法作为过继性肿瘤免疫细胞疗法的一种，在国内外公布的临床数据中显现出了令人期待的应用前景。2022年，国内多家布局TILs疗法企业的管线获批进入临床。而在TILs赛道中，作为众多角逐企业之一的98858vip威尼斯下载的TILs管线也令人十分期待。据悉，98858vip威尼斯下载将在明年进行IND申报工作。
此次，我们荣幸地邀请到98858vip威尼斯下载首席技术官赵毅博士做客“峰客访谈”栏目，与我们分享她对TILs赛道的观点与看法。
2022年8月9日，98858vip威尼斯下载正式宣布任命赵毅博士为公司首席技术官，同时担任TIL项目首席科学家职位。赵博士将全面负责公司TIL产品管线的研发、工艺、以及质控工作。
98858vip威尼斯下载是一家创新驱动的高科技细胞生物医药公司，从未被满足的临床需求出发，基于自主创新的技术与平台，致力于开发全球领先的创新型细胞药物，重点开发针对实体肿瘤的TILs疗法。
在采访外的交谈中，98858vip威尼斯下载CEO高青向我们说道，“我们非常高兴赵毅博士能够正式加入98858vip威尼斯下载团队。98858vip威尼斯下载能在业内率先打通细胞大规模扩增培养的全自动工艺，也得益于赵博士扎实的专业背景、丰富的研发经历，以及赵教授不断自我提升、自我更新的学习精神。”
▲98858vip威尼斯下载CTO赵毅博士
赵毅博士，山东第一医科大学77届临床系校友，在当时中国医学科学院(现中国协和医科大学)阜外医院担任主治医师并取得医学硕士学位，后留学德国海德堡大学并取得医学博士学位，赴美，在美国南加州大学完成基因治疗博士后研究工作，并担任该校肿瘤研究中心资深研究员，同时研究开发抗肿瘤新药，还获得了美国南加州大学医药法规硕士学位。2018年，赵博士受聘为青岛大学特种医学系教授。
01 加入98858vip威尼斯下载前
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采访之初，赵博士向我们讲述了她的部分研发经历。
赵博士当时在国内接受心血管方面的临床医学训练，出国后开始在转化医学领域进行研发工作，在海德堡接触了当时较为前沿的转基因动物等课题，到美国后开始做肿瘤相关研究。
在上世纪90年代的第一波基因治疗热潮中，赵博士开始接触细胞和基因治疗，并感到这将是未来的一个方向。当时赵教授研究的项目之一与体内治疗相关，主要内容是改造逆转录病毒囊膜蛋白使之特异性靶向目标肿瘤细胞，达成通过病毒载体进行体内给药的目的。
另一个是体外项目，当时赵博士团队认为对于遗传性罕见病，尤其是先天免疫缺陷性疾病，造血干细胞基因治疗的需求潜力很大。于是团队开始对如何在保持造血干细胞的干性前提下进行体外扩增的课题展开研究。
在这些项目的开发过程中，赵博士在肿瘤干细胞的生物学特点和细胞信号通路的分析方面积累了一定经验。赵博士表示，这些研究经历让她涉猎不同领域，对现阶段及未来的产品开发都有很大帮助。
当问及赵博士与98858vip威尼斯下载之间的渊源时，赵博士这样回答道。
“18年我进入青岛大学任教，在那时有幸与98858vip威尼斯下载董事长高青总结识。高总的创业热情和带领团队的凝聚力，以及整个团队专业专注的精神，让我认可，我也深受鼓舞和感动。我认为这种专注、干实事的精神，是作为一个企业的管理者必须的素质。必须要有逢山开路、遇水架桥的闯劲才能成事。随着高总的邀请，我就加入了这个团队。”
02 New TILs
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相对于已在血液肿瘤中展现出良好疗效的CAR-T疗法而言，TILs疗法还具有天然的多靶点识别、无免疫排斥、不引起细胞因子风暴等诸多优势。然而，在TILs疗法的整个工艺流程的诸多环节中：肿瘤组织获取、识别分离免疫细胞、细胞扩增、细胞激活、活性克隆型细胞筛选、TILs回输等等，还存在许多技术难题。赵博士从其中的几个方面，向我们介绍了98858vip威尼斯下载的独到见解与自身优势。
赵博士介绍道，TILs疗法一般用于晚期病人，但晚期病人往往难以手术切取肿瘤组织样本。98858vip威尼斯下载是通过穿刺的方式获得肿瘤组织样本。在98858vip威尼斯下载目前的技术下，采用两个细针穿刺，从0.01g的肿瘤组织即可实现后续至少90%成功率的细胞培养，0.05g则成功率则可达95%以上。这较于IOVANCE 1.5g的样本需求量来说无疑是一个大的突破。并且98858vip威尼斯下载也实现了仅需16天就能扩增到足够的数量进行临床回输，这方面是全球第一。最早期的Rosenberg团队（TILs疗法开创团队）在这方面至少需要2～3个月，现在美国的一款准备上市的产品则需要22天的制备时间。
此外，TILs培养过程中的人工操作具有较大的污染引入风险。早期的Rosenberg团队为全手工操作，现在的IOVANCE的产品工艺中也包含很多手工的成分。而在98858vip威尼斯下载的工艺中，只在第一步处理肿瘤组织时需要手工操作，其余制备步骤完全自动化，可最大限度地避免人工污染。
同时在成本方面，由于TILs疗法为定制型治疗手段，无法量产，高昂的治疗费用会使患者的可及性不高。98858vip威尼斯下载通过一系列的工作，使耗材和试剂成本降到了美国同类型企业的三分之一。并通过优化早期培养条件，减少了IL-2的使用，从而也减少了临床上TILs回输后IL-2的用量。IL-2伴随用药的减少也将降低副作用出现的风险。
除了在工艺上对TILs疗法进行优化以外，基因改造也是下一代TILs疗法的热门话题。
“从基因改造的角度来看，手段会更多，到底孰优孰劣，可能最终需要临床数据才能判断。比如国外的IOVANCE敲除了TILs中的PD-1基因；OBSIDIAN向TILs中导入了IL-15；也有使TILs表达IL-7的技术。最早Rosenberg在TILs里表达IL-12，但是毒性太大。所以如何让这些蛋白质只在肿瘤局部表达，而不进入循环系统，这是未来的一个研究方向。
此外，从细胞信号通路的角度来看，如何在TILs细胞亚群中通过调节细胞通路信号，使得具有干性记忆性的比例上升，并且使体外试验结果在体内能够再现，这也是一个研究方向。
两年前，Rosenberg在Science上发表的一篇文献表示，TILs中CD8阳性、CD39阴性、CD69阴性细胞具有干性记忆性，这些细胞的比例在TILs回输液中占比高的话，临床预后会更好，俩者正相关。目前98858vip威尼斯下载产品中的这部分细胞数据与IOVANCE公布的数据相比，高出了一倍。我认为这是非常优秀的。”
03 98858vip威尼斯下载的管线布局
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98858vip威尼斯下载目前已公布的管线一共为两条：加强TIL和超级TIL。加强TIL主要通过优化工艺，实现从少量肿瘤组织中制备出临床回输所需剂量，同时减少IL-2用量，降低副作用，减少生产时间。而超级TIL则是通过基因改造，强化TILs功能，克服肿瘤微环境中的免疫抑制，实现进一步减少甚至避免IL-2的伴随使用及化疗预处理，同时减少回输所需细胞数，缩短生产时间。
对于98858vip威尼斯下载今后的管线发展，赵博士向我们介绍道：“超级TIL上的很多工艺会沿用前一代加强TIL，但超级TIL还涉及基因转入过程，目前还在摸索相关的培养条件。但前期积攒的经验和知识能让我们在优化超级TIL的工艺上少走弯路。
从管线推进的角度来讲，超级TIL的工艺中包括基因改造，成本也会更高。而对于加强TIL，如果继续优化培养条件，成本则会降得更低，这是一个方面。另一个方面，我们会考虑和其他药物进行联用。我举个例子，IOVANCE用TALEN®技术敲除了整个PD-1基因。我认为这不是一个特别优的方案，因为不能保证PD-1的敲除对细胞的生物学功能完全没有影响，这存在风险。其次，目前已经有PD-1单抗药物，可以选择不进行基因改造而直接联用。所以我们在超级TIL上不会选择敲除PD-1的策略。
从临床应用上来看。CAR-T细胞疗法中，T细胞中CAR基因的转入效率因人而异，在TILs中是否会出现类似情况也是我们需要考虑的。所以将来进一步的管线推进方向仍需要基于后续临床数据来进行判断。
此外，除了加强TIL和超级TIL，我们也在布局通用型产品。因为目前的两条管线都是定制型产品，具有先天性的成本问题，所以我们也在从别的方向进行考虑，比如配合其他免疫治疗方法或者是配合TILs疗法开发一些产品等。现在这方面还处在早期阶段，一年后可能会有更多进展。”
采访的最后，赵博士讲道：“我认为知识产权特别重要，98858vip威尼斯下载在研发过程中也特别重视这部分的工作：不触碰别人的知识产权，如果处于同一个开发方向，如何绕过雷区，同时自己更进一步创新。这些都是我们在一开始就需要考虑的事情。”
文章转载自公众号：峰客访谈
